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在2017年1月7日《中国医疗保险》杂志社在京举办的青年药政论坛（第二期）上，围绕“仿制药一致性评价政策及对医药产业的影响”这个主题，来自国家医药部门、医药研究机构、医院、药企和高校等50余名业内专业人士与本期论坛特邀的青年专家，从政策解读、技术层面、经验交流、产业影响、企业应对、公众用药等多个角度进行面对面深度交流与探讨。 对于大多公众而言，“仿制药一致性评价”一词最初公开出现在2012年1月国务院发布的《国家药品十二五规划》提出的要“全面提高仿制药质量”，“分期分批与被仿制药进行质量一致性评价”；随着2016年3月国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，国家食药监管总局开展仿制药质量和疗效一致性评价有关事项、工作程序与指导原则等一系列公告，以及国家新医改“分级诊疗”、“医保异地支付”等政策陆续出台，从国内医药产业的“巨震”，到社会媒体对此的持续跟进，公众不仅关注“仿制药一致性评价”的进展，也更加关切这场将带来我国医药产业格局重大调整的全新变革，在为老百姓提供用得上、用的起的安全有效的医药产品方面能带来哪些新的实惠和变化。 对此，社会各方也都在期待—— 公众：为什么要对仿制药进行一致性评价？仿制药一致性评价对老百姓用药的意义和价值是什么？ 企业：仿制药一致性评价中的关键、难点与如何操作？医药企业如何权衡企业未来的发展策略？ 行业：资源资金短缺怎么办？如何适应国家药品质量全面提升的发展要求？ 医院：临床上亟需的治疗药品短缺问题怎么解决？质好、安全、有效的仿制药对抑制药价虚高能否发挥作用？ ……太多困惑甚至难题，但更重要的是：接下来怎么办？谁能冲进领跑方阵？一致性评价政策该如何对接社会各方诉求？ 本期论坛上，主讲专家结合他们各自领域的研究成果、经验、体会，对业界和社会普遍关心的相关问题分享了他们的见解、思考与建议。 专家共识与观点 一 仿制药一致性评价是要“溯本同源” 仿制药是相对被仿制药（又称原研药、原创药）而言，简单地讲，仿制药就是在保证质量相同和治疗等效的前提下，可以作为被仿制药的替代药品。仿制药质量和疗效一致性评价（简称仿制药一致性评价），不言而喻，就是对仿制药与被仿制药是否在质量和疗效上保持一致进行审核评价。 举个栗子 美国FDA有关文件表明，能够获得FDA批准的仿制药必须满足以下条件： ①和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同； ②和被仿制产品的适应证、剂型、规格、给药途径一致； ③具有与被仿制产品的生物等效； ④质量符合相同的要求； ⑤生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。 我国此次全面启动的仿制药一致性评价明确规定：药品生产企业是开展一致性评价的主体；国家食药监管总局发布开展一致性评价的品种名单后，药品生产企业应对照总局开展一致性评价的范围、品种名单、技术规范、工作程序等，对所生产的仿制药品开展一致性评价的研究。 二 仿制药一致性评价是在“补历史的课” 为什么我国要进行这样大规模的仿制药一致性评价？ 因为：过去我国批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制性要求，所以有些药品在疗效上与原研药存在一些差距；此外，我国现代制药企业起步较晚，标准偏低，低标准的仿制药不仅制约了我国医药产业的创新发展，充斥其中的一些“安全基本无效”或“基本安全无效”仿制药已成为公众用药安全有效的隐忧。 从国际上看，美国、日本等国家历史上也都经历了同样的过程，日本用了十几年的时间推进仿制药一致性评价工作。 经过仿制药一致性评价，就是要提高上市药品质量，使仿制药在质量和疗效上与原研药一致，有效地促进与提升我国的仿制药质量和制药行业的整体发展水平，特别是促使我国仿制药质量得到大幅提升，百姓用药的安全性、有效性也能随之得到保障。 三 仿制药一致性评价是“推进供给侧改革” 产品质量是供给侧问题，是如何更好地满足市场需求的问题，也是结构性问题。 我国是制药大国，但并非制药强国；虽为全球增长最快的医药市场，但在国家已批准的5700多个化学药品中，95%以上的品种为仿制药；在国际医药市场上，我国也是以原料药出口为主，加之药品低水平仿制、产能过剩和制剂水平的相对落后，使得国产制剂出口无论是品种还是金额，所占的比重都较小，且远低于国际平均水平。 仿制药一致性评价是企业面临的“生死大考”，部分企业通不过一致性评价是必然要发生的，也很正常，这是优胜劣汰的过程，有利于淘汰落后产能，提高仿制药的竞争力，促进产业结构的调整与升级。 只有质量疗效与原研药一致的品种才能有市场价值，才可以实现在临床上替代原研药。这不仅有利于改变目前原研药在有的大医院药品销售比达到80%的局面，也有利于降低医药总费用支出和节约医疗费用（注：原研药因研发投入、临床验证和专利保护等多方面原因，其价格往往要高于仿制药的数倍甚至数十倍之多）。 随着我国仿制药一致性评价的持续推进，也将持续提高的药用辅料、包材以及仿制药质量，加快我国医药产业的优胜劣汰与转型升级的步伐，大力提升我国制剂生产水平，进一步推动我国制剂产品走向国际市场。 四 仿制药一致性评价助推“新药要新”“仿药要同”新业态 仿制药一致性评价工作，既是挑战也是机遇。近年来，国家实施创新驱动发展，积极推进制造强国战略，做到与原研药质量疗效一致，我们离创制新药也就不远了。 ——加大政策支持力度，从设立科技重大专项到财政支持等多方面，鼓励国内企业研制原创性的新药。 ——从源头提高药品审评标准，“新药”由过去的“未曾在中国境内上市销售的药品”改变为“未在中国境内外上市销售的药品”；“仿制药”由过去的“仿已有国家标准的药品”改变为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。 ——建立药品上市许可持有人制度，未来科研人员可以不必一次性转让自己的研发成果，而是将创新药变成资本的形式入股、投资以及生产产品直接获益。 ——首批（289个品种）限期（2018年底前）完成口服固体制剂仿制药一致性评价，就是从最关键药品制造工艺入手，引导和鼓励国产药品研制创新。由于制剂是有效成分、辅料和包材的有机结合，一致性评价将促进企业更多地进行生产工艺和辅料、包材的综合研究，全面提高制剂水平，培育和助推构建医药产业新业态、新体系。 五 仿制药一致性评价要回归“可及性”“可支付性”的属性 制药行业发展中延伸的仿制药体系板块，其原本的目的、属性就是两个：一是可及性，二是可支付性。可及性就是老百姓要容易买到、用到，不能说一家垄断；可支付性就是老百姓要能用的起、买得起。一句话就是：老百姓要有药吃、吃好药、吃得起。当然，这两个属性后面还必须包括社会保障资源与资金能够“兜得住”。 这就要求在仿制药企业、政府、保险部门、原研药企业、流通商、患者的利益或各方诉求间，实现一个动态稳定的平衡：体现在市场层面，就是要鼓励充分竞争和优胜劣汰，仿制药企业只能获取相对合理的平均利润，成本可有市场波动，但不可能有长期的超额利润；体现在消费层面，通过一致性评价的仿制药，临床上优先使用这些“可替代”的仿制药，能够大大降低百姓的用药负担，减少医保支出，提高医保基金的使用效率。 六 仿制药一致性评价这项社会系统工程将“任重道远” 按照“十三五规划”，到2020年，我国的医药工业发展目标为：整体素质和质量全面提升，创新力和国际竞争力显著增强，医药产业由仿制为主转变为自主创新为主，加速由医药大国向医药强国转变。而仿制药质量和疗效一致性评评价可谓其中难度最大、耗时最长的一项改革。 一致性评价涉及需要企业投入资金、技术和时间的质量攻关、工艺改进和技术提升的科学研究；涉及医疗研究资源、临床实验资源的投入和匹配；涉及医保统筹、药品招标、临床供给的政策配套；涉及未通过一致性评价企业在关停并转、整合重组以及人员安置、设备流转等一系列问题，是一个涉及面很广的重大社会系统工程，无论是政府、企业，还是未来医药产业的发展，都面临着严峻的现实挑战。 目前我国的化药品种共有5700多种，首批纳入并需要在2018年底完成的289个口服固体制剂品种，只占“整个国产化药池子”里非常小的比例。特别是一致性评价面临的体外溶出度和体内生物等效（BE）研究技术、研究样本和研究程序等，均有其严格的规则和规范。可以想见，仿制药一致性评价绝非一蹴而就。 虽然补好这堂历史遗留的“系统工程课”可能至少要十年以上，甚至历经数十年，但是“十三五”期间，对于社会各方都是最珍贵的机遇期。 论坛对话与研讨 有代表问 到目前为止，国家在鼓励企业一致性评价方面的具体措施有哪些？ 专家解答 综合梳理现有政策、公告与文件中的规定，主要措施有： 1.鼓励研究和创制新药，将已上市创新药和通过一致性评价的药品优先列入医保目录； 2.通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机应优先采购并在临床优先选用； 3.同品种药品通过一致性评价的药品生产企业达到3家以上的，卫生计生部门在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。 4.符合条件的通过一致性评价药品生产企业的技术改造，可以向发展改革、工信和财政等部门申请中央基建投资、产业基金等资金支持。 5.通过一致性评价的药品品种，由食品药品监管总局向社会公布。药品生产企业可在药品说明书、标签中予以标注； 6. 总局已经与国家卫计委进行沟通，考虑将临床药物试验机构资格认定调整为备案管理。实行备案管理后，临床试验资源紧张的矛盾将可以缓解。 7.相关部门将进一步研究解决一致性评价中企业面临的实际难题，如参比制剂选择和获得问题、生物等效性试验机构资源短缺问题、相关鼓励政策等。 有代表问 什么是一致性评价中的体外溶出度研究？ 专家解答 体外溶出度（或称释放度）是评价固体制剂内在品质的核心，也是保证体内生物等效性试验（BE）的一个重要前提。体外溶出度研究的关键就是如何测得最能代表原研药内在优良品质呈现于外在的那几条关键性溶出曲线，这些溶出曲线就是口服固体制剂的“指纹图谱”！ 所以，企业必须要重视仿制制剂处方和工艺（溶出条件等）研究，只有达到体外溶出的技术要求，继而即便是做进一步的BE,通过的概率也应该是很高的。 例如，日本由于极为重视体外溶出度研究试验，要求比较多条溶出曲线进行全面深入的一致性对比研究，以提高仿制制剂在各种患者体内生物利用度与原研制剂一致的概率； 并建立了每一个产品制剂溶出标准的四条曲线的国家制剂溶出曲线数据库，作为抽验的依据，以保证产品未来的批批的片片质量稳定一致。这些做法很值得借鉴。 有代表问 进行BE临床试验风险和关键环节在哪？ 专家解答 大家也都知道BE实验，尤其是难溶性、缓控释型、肠溶型等复杂制剂的BE，一直以来都是难度比较高、失败率也比较高；加之BE研究所需的投入低也在数百万元，生产企业、研发公司和临床研究机构等都面临很大压力和风险。BE研究的关键点或风险点是非常多的，要细致到如餐前时点、空腹、给药时间、液体的摄入、服药后的行为、姿态、活动量，饮食热量标准、餐后行为限制等等，稍有疏忽就会导致研究失败。因此，必须做好充分、科学的研究设计、严格的技术规范和质量控制管理，并且严格按CFDA的指导原则、临床设计方案和技术规范标准化操作。而高度把握方案的科学性、操作的规范性是规避BE实验研究风险的主要的环节。 有代表问 医药企业如何权衡企业未来的发展策略？ 专家解答 1.前瞻规划。随着药品审评提速和一致性评价工作理顺，未来药品升级与迭代速度会也会越来越快，未来5年之内能够抢到一致性评价的机会，可能就会奠定了后面的基础。 2.少走弯路。企业要根据自身实际，选择有把握的品种和豁免BE的品种，首先做好晶型、辅料、工艺等基础研究，在综合确定一致性评价。 3.取得先机。一个企业有几个品种完成一致性评价，加上上市许可持有人制度实施和快速市场导入，企业才能占据竞争优势。 4.找准定位。企业要结合自身实际与优势，做创新药？仿制药？还是创仿结合？亦或从事药品的委托加工等。 5.挑战专利。通过一致性评价，进一步提高制药工艺和原研能力，打造企业国际竞争力。 有代表问 质好、安全、有效的仿制药对抑制药价虚高能否发挥作用？ 专家解答 CFDA毕局长讲得非常清楚,我国开展仿制药一致性评价，就是要提高上市药品质量，降低药品的价格，保障老百姓用药安全有效，提高药品的可及性和可支付性，并需要改变过了专利期的原研药在大的医院使用比例过高、价格过高的现象。 举个栗子 美国是世界上医药产品创制能力最强和专利保护叫得最响的国家。但在他们处方药中，40%～50%是非专利药，而且仿制药每年以15%的速度在增加。2015年，美国仿制药为美国节省的医疗成本是将近15万亿美金，仿制药为纽约州在2015年就节省了190多亿美金。欧洲的仿制药2015年为欧洲节省的医疗成本是100多亿欧元。国际上的通则也都是在保证质量的基础上，迎合患者和政府的需求，满足药品的可及性和可支付性。 对于药价虚高治理，我国正在“多箭齐发”：通过加快审评药品，鼓励创新药研发；一致性评价提高仿制药质量，实现临床替代；深化新医改，医疗、医药、医保“三医联动”的一系列举措不断“落地”，在实现医药服务质量和疗效的同时，统筹好社保基金的制度保障和合理控费。 此外，与会人员还就仿制药安全与有效性、一致性评价推进策略、体外溶出度研究技术、参比制剂选择、BE研究、临床急需的医保药物、中药质量等具体问题进行交流与研讨。 后期预告 由于篇幅有限，本期论坛近期将陆续整理参会专家的观点文章： 1. 陈永清（国信医药）：将系统梳理仿制药一致性评价政策及配套文件，帮您更全面认识理解一致性评价工作的背景、要求、意义与目标； 2. 谢沐风（上海市药检所）：详解体外溶出度曲线理论，带来最前沿的研究数据，揭开体外溶出度与体内生物等效性的神秘面纱，看清未来药品工业技术与行业发展方向； 3. 曲恒燕（307医院）：分享BE临床研究的经验，并告诉你在一致性评价中BE临床研究的注意事项和关键环节； 4. 周立运（医药魔方）：将从数据的角度来解读一致性评价对化药仿制产业的影响，找到数据背后的机会； 5. 刘春光（隆泰投资）：将从全球产业发展视角解析仿制药一致性评价大环境下企业的应对策略。 阅读调查 第三期青年药政论坛主题预告 1月9日，国家卫计委举行2017年首场例行新闻发布会，解读《在公立医疗机构药品采购中推行“两票制”的实施意见（试行）》有关情况。“两票制”国家文件正式落地！ 面对“两票制”出台带来的行业风暴，药企将受到怎样的影响？又该如何规避风险、积极应对？第三期青年药政论坛将于2017年2月下旬在北京举办，以“两票制”为主题展开讨论。期待您的关注。 论坛背景 新医改以来，多个监管部门出台不同系列的政策，深刻影响了医药行业的发展。从中可以看出，各部门正合力下一盘大棋，而又有谁能看清，棋局中的医药行业将会去向何方，哪里才是出路？ 2016年，青年药政论坛顺势而生，专家学者群策群力，共同探讨政策背后的逻辑，为医药行业发展指南。论坛由《中国医疗保险》杂志社主办，“青年 101”承办，秉承“独立、客观、务实”宗旨，每月1-2期，围绕药政热点话题展开系列专题研讨，敬请关注。
